可切除肺腺癌中的基因突变，与临床病理特征和预后相关_患者_研究_黏液

随着CT扫描在临床实践中的广泛应用，更多的肺癌在可切除阶段被诊断出来。对于肺腺癌患者，在根治性切除术后，病理检查和基因检测已成为常规流程。本研究分析了特殊的病理成分和基因突变情况，以探究它们与临床特征及总生存期之间的关系。研究收集了1118例患者的临床、病理及基因突变数据。所有患者均在中南大学湘雅二医院胸外科接受了手术治疗。根据病理成分和基因突变情况对患者进行分组，并分析了各组在临床特征和总生存期方面的差异。

具有黏液性、神经内分泌性和低分化成分的患者存在更多的预后危险因素，包括胸膜侵犯、癌性血栓形成、肿瘤经肺泡腔播散（STAS）以及更晚的分期，同时基因突变的频率也各不相同。这些因素显著缩短了总生存期。ALK和KRAS突变也与实性结节、胸膜侵犯、STAS和更晚分期等危险因素相关。然而，仅在KRAS突变的患者中观察到总生存期显著缩短。基因突变与病理成分之间的关系仍需进一步研究。

特殊的病理成分（黏液性、神经内分泌性和低分化）以及基因突变会对肿瘤的生物学行为产生影响，进而导致不同的临床特征和预后情况。

研究背景

肺癌在全球的发病率和死亡率均位居首位。由于新冠疫情，CT的使用增多，大量早期肺癌得以被检测出来，这使得符合手术切除条件的患者比例更高。在肺癌治疗中，靶向治疗发展迅速，不仅在维持治疗中发挥着关键作用，在新辅助和辅助治疗方面同样至关重要。靶向治疗的有效应用依赖于下一代测序技术（NGS）。EGFR是肺癌治疗中发现的首个靶点，与化疗相比，它显示出显著的生存优势。从那以后，ALK、ROS1融合，KRAS、RET以及MET突变等也相继被发现。这些驱动基因突变导致不同突变的患者具有不同的临床特征和生存结局。

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病理检查仍然是肿瘤诊断的金标准，为肺癌诊断提供了全面的视角。肺腺癌被分为几种病理亚型，如伏壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。先前的研究表明，微乳头型和实体型成分与不良预后相关。此外，还可观察到其他罕见类型，如黏液型和神经内分泌型成分。尽管之前的研究已经对这些人群的特征进行了调查，但缺乏对多个队列的全面比较。肺癌通常最初是通过CT扫描发现的，常见表现包括实性或磨玻璃影（GGO）。明确影像学特征、基因突变和病理成分之间的关系，有助于为患者做出临床决策。

对于可切除的肺癌，临床特征、病理和基因突变几乎是不可回避的话题。本研究旨在通过关注病理成分和基因突变，探究不同肺腺癌人群在临床特征和预后方面的差异。根据病理诊断，将所有患者分为四组：1）黏液型组：具有黏液成分的肺腺癌患者；2）神经内分泌型组：神经内分泌成分占比小于 50% 的肺腺癌患者；3）低分化组：低分化的肺腺癌患者（实体型和微乳头型）；4）参照组：不具有上述前三组所提及的任何成分的肺腺癌患者。

研究结果

所有患者及四组患者的临床和病理特征：

四组患者的临床和病理特征总结于表1。低分化组中吸烟者的数量明显更多。在低分化组和黏液型组中，实性结节的比例更高。低分化组、黏液型组和神经内分泌型组的肿瘤通常具有更强的侵袭性，表现为更高的胸膜侵犯、癌栓形成和、STAS发生率。然而，只有低分化型和黏液型肿瘤与更晚期的癌症分期显著相关。在神经内分泌型组中，早期肿瘤更易发生远处转移，常常导致疾病无法切除。相反，贴壁成分，被认为是肺癌患者的保护因素，在低分化组、黏液型组和神经内分泌型组中的占比明显更低。PD-L1水平在CT表现为实性、晚期或有侵袭性病理成分的男性吸烟者中较高。

表1

所有患者及四组患者的基因突变状态：

四组患者的基因突变状态总结于表2和图1。本队列中的基因突变状态与亚洲患者的典型结果一致。在黏液型组中，EGFR突变率显著更低，同时KRAS突变和ALK融合的发生率更高。在2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，有报道称黏液型肺腺癌的TP53和BRAF突变较少，但在本研究中并未观察到这一现象。同样，其他研究中报道的STK11、SMARCA4、NKX2-1和GNAS的较高突变频率，在本队列中也未得到验证（图1）。在神经内分泌型组中，EGFR突变频率也较低。在黏液型组和神经内分泌型组中，很少能观察到ROS1融合、MET和RET等突变。在低分化组中，仅观察到较高的KRAS突变率。基于基因突变谱，黏液型组和神经内分泌型组显得更为独特，而低分化组的肿瘤细胞与参照组更为相似。

表2

图1

在KRAS突变患者中，第2外显子（EX2）突变占主导（88%），而EX3突变较少（12%）。最常见的KRAS突变亚型是G12C（38.7%）、G12D（20%）和G12V（17.3%）。对于EGFR突变患者，EX19和EX21突变占大多数亚型（分别为32.6%和48.7%），EX18和EX20突变分别占5.7%和9.7%。此外，还分析了不同突变之间的相关性，但未发现任意两种突变之间存在正相关的证据。有趣的是，EGFR突变往往排斥其他基因突变的共存。

不同基因突变状态下的临床和病理特征：

根据突变状态的临床和病理特征见表3。EGFR突变患者更多为女性且不吸烟，而KRAS突变在有吸烟史的男性患者中更为常见。EGFR突变患者中，更多结节表现为磨玻璃影（GGO）。相比之下，ALK融合或KRAS突变患者中，实性结节更为常见。

表3

在ALK融合阳性患者中观察到更高的胸膜侵犯率，在ALK融合阳性和KRAS突变阳性且处于疾病晚期的患者中，STAS更为常见。EGFR突变阳性患者更有可能具有贴壁型和微乳头型成分，而ALK融合阳性患者中，实性和微乳头型成分更多。在KRAS突变患者中，贴壁型成分较少，实性成分较多。在ALK和KRAS突变患者中，PD-L1水平更高。

生存分析：

与临床病理特征相关的生存结果总结于图2，与基因突变相关的生存结果见图3。总体生存分析表明，低分化组、黏液型组和神经内分泌型组的预后更差。在常见的驱动基因突变中，只有KRAS突变与患者总体生存期缩短相关。这可能是由于术后使用了靶向治疗，减轻了基因突变带来的侵袭性。黏液型组的不良预后也可能与KRAS突变的高频率有关。此外，表现为GGO的患者总体生存期更长，这证实了实性成分是预后的危险因素。STAS和微乳头型成分均被确定为不良预后因素，但在胸膜侵犯和癌栓形成方面未观察到显著差异。尽管低分化组患者的生存期较短，但高分化成分（贴壁型）的存在并未对预后产生显著影响。最后，发现PD-L1表达较高的患者总体生存期较短。

图2

图3

讨 论

四组患者的临床和病理特征：

有研究报道，肺黏液腺癌以下叶为主，可累及双侧，具有独特的基因突变模式（KRAS突变率较高）且预后较差，这与本研究结果一致。然而，肺黏液腺癌的结节在CT上通常缺乏影像学特征，因此活检对于准确诊断至关重要。2016年至2023年的研究将肺黏液腺癌与大量非黏液腺癌队列进行了比较，但未发现临床特征或生存率方面的显著差异。此外，混合性腺癌成分和术后化疗均未对总生存期产生显著影响。在基因突变方面，ALK融合率较高，但与参照组相比预后较差，这可能是黏液成分具有侵袭性的结果。此外，KRAS突变与免疫治疗之间的关系仍然复杂。

在肺腺癌中，神经内分泌癌（如小细胞肺癌）以侵袭性强、早期转移和预后相对较差而著称。大约在2000年，许多医生研究了手术治疗此类患者的有效性，但只有部分研究得出结论，认为神经内分泌分化成分超过5%会影响生存率。此外，虽然对这一组患者的驱动基因突变发生率进行了研究，但尚未经过国际同行评审。然而，在本队列中，EGFR突变的比例相对较高，这可能代表了EGFR阳性肺腺癌向SCLC转化的中间状态。此外，先前已经研究了NSCLC在靶向治疗（主要是针对EGFR）后转化为SCLC的机制和实例。本研究将有助于更深入地理解这一过程，从而推动个性化医疗的发展，例如调整化疗方案、更密切地检测远处转移（尤其是脑转移）以及进行预防性放疗。

在本研究中，低分化定义为存在微乳头型或实体型成分，许多研究人员对此进行了探讨，并且这些成分通常与侵袭性生物学行为相关。微乳头型成分的含量（≥5%）是被广泛认可的预后较差的预测指标。贴壁型成分被认为是NSCLC的保护因素，因此早在2017年就有人提出，对于具有贴壁型分化的患者可进行亚肺叶切除术。随后的研究表明，贴壁型成分是GGO、肿瘤小于3厘米以及所有肺腺癌患者的正预后因素。然而，其他研究报道称，贴壁型成分的存在并未改善生存结局。在本队列中，具有微乳头型成分的患者总生存期较短，而实体型或贴壁型分化与生存期并无显著差异。考虑到这些亚组的比例较低，可能会因样本量不足而产生统计误差，因此需要进行更大规模的前瞻性研究。值得注意的是，本研究患者中80%为T1期（881/1104），微乳头型成分对生存期有影响，而实体型成分则没有，这在一定程度上验证了先前研究的结果。这些结果表明，仅依靠原发肿瘤的最大直径（T分期）既无法完全预测低分化成分的影响，也不能为IA期NSCLC患者的辅助治疗提供指导。幸运的是，最近的研究已经证明，基于ctDNA的MRD监测在可切除的原发肿瘤最大直径大于2厘米的NSCLC患者中具有预测作用。纵向基于ctDNA的MRD检测能够预测大多数复发情况（87.2%，41/47），并且生存获益不受分期限制，不过存在无法检测到脑转移复发的局限性。由于I期肺癌患者术后辅助治疗的危险因素仍无定论，基于ctDNA的MRD监测可能是低分化成分患者的一种选择。然而，鉴于驱动基因阳性的肺腺癌（尤其是EGFR突变）术后复发主要涉及脑转移（27.4%，29/106），这种检测方法在应用于临床实践之前还需要进一步改进。相信随着生物医学科学的进步以及临床试验的不断研究，癌症患者未来无疑将获得更精确的诊断和治疗。

基因突变对临床/病理特征及预后的影响：

人们普遍认为，EGFR突变在亚洲无吸烟史的女性患者中更为常见，本研究的患者也呈现出类似的结果。然而，EGFR突变与GGO之间的关系仍存在争议。本研究结果显示，GGO患者中EGFR突变的发生率较高，这证实了Li等人的研究结果。但这一结果与Cheng等人发表的综述不一致，该综述中未观察到显著差异。此外，EGFR阳性突变对生存率没有影响。另外，ALK融合可能与淋巴结转移和胸膜侵犯有关，更多的实体型和微乳头型成分可能导致预后较差。然而，在生存分析中，研究者未能发现ALK融合阳性和ALK融合阴性患者之间的显著差异，这可能是由于该亚组的比例较低。KRAS突变常见于男性吸烟者，其对预后的影响尚不清楚。在本研究队列中，KRAS突变与预后较差相关，这可能是由于在没有标准靶向治疗的情况下肿瘤具有更强的侵袭性。虽然现有的治疗方法对这组患者的益处有限，但新疗法的出现带来了一线希望。随着对KRAS突变的深入研究以及生物化学领域的发展，如今已经有可能使用小分子抑制剂直接靶向KRA。等位基因特异性的KRAS G12C抑制剂，如索托雷塞和阿达格拉西布（Adagrasib）已进入III期临床试验，ORR为28.1%-45.9%。此外，关于Divarasib（一种KRAS G12C抑制剂）用于NSCLC患者的文章也已发表，其ORR为53.4%，同时包括G12C抑制剂、G12D抑制剂、多RAS抑制剂在内的新型KRAS抑制剂和免疫疗法正在进行I期研究。然而，使用KRAS抑制剂的患者通常会出现耐药，包括原发性耐药、适应性耐药和组织学转化。因此，研究KRAS通路中同时存在的基因突变和基线转录特征、开发新的突变选择性抑制剂以及泛RAS/KRAS抑制剂至关重要。此外，联合治疗在改善预后方面也将发挥重要作用。在治疗肺癌时，KRAS抑制剂可以与RTK抑制剂、SOS1和SHP2抑制剂、MAPK阻断以及免疫治疗联合使用。随着肺癌KRAS抑制剂的逐步完善，有望在（新）辅助治疗中发挥重要作用，为患者带来更好的预后。

总体而言，具有驱动基因突变的肿瘤往往更具侵袭性，因此更容易发生转移（尤其是脑转移），而靶向治疗能够抑制肿瘤生长，从而改善预后。然而，靶向药物的可及性在很大程度上取决于医院的资源和患者的经济能力。在中国，癌症基因检测尚未纳入国家医保体系，主要由第三方公司进行，这给患者带来了沉重的经济负担。此外，检测结果为阴性，或者检测结果为阳性但靶向治疗效果不佳，使得一些患者对基因检测望而却步。因此，需要在III期随机对照试验（RCT）中获得更多强有力的证据，以明确基因突变与预后之间的关系，缩小基因检测的范围以提高检测率，同时减轻患者的负担。

不同患者的PD-L1水平：

PD-L1检测已经成为一种常规的免疫组化检测方法，同时也被用作预测免疫治疗疗效的生物标志物。根据先前的分析，只有BRAF和MET突变的患者倾向于从免疫治疗中获益，而ALK/ROS1/RET融合和KRAS突变患者中PD-L1高表达并未转化为免疫治疗的生存获益。此外，EGFR突变患者从免疫治疗中获益甚少，尤其是在19号外显子/21号外显子亚型或存在T790M突变的患者中，部分患者甚至会出现疾病超进展。因此，在2021年联合治疗出现之前，大多数基因突变患者（尤其是EGFR突变、ALK和ROS1融合患者）在很大程度上被排除在免疫治疗研究之外。如今，针对EGFR-TKIs耐药患者的治疗正在逐步研究中（如ORIENT-31、KEYNOTE-789、TATTON、IMpower150、ATLANTIC和CheckMate 722试验），但获益仍然有限。联合抗血管生成治疗可以提高疗效，但可能会导致无法耐受的不良反应，甚至导致停药。目前，人们普遍认为驱动基因突变阳性患者免疫治疗效果不佳与肿瘤微环境（TME）有关。已经证实，随着肿瘤突变负荷（TMB）的增加，EGFR阳性患者中CD8+T细胞浸润减少，使肿瘤变为“冷肿瘤”。此外，肿瘤相关巨噬细胞、CD4+T细胞和其他基质细胞也参与其中，阻止细胞毒性免疫细胞的浸润，从而导致治疗效果不佳。另一方面，如果通过某些治疗手段改变肿瘤微环境，就有可能克服耐药问题。在本研究队列中，PD-L1高表达与基因突变和预后较差相关，这与先前的研究一致。总体而言，本研究为可切除肺腺癌中基因突变与PD-L1水平之间的关系提供了证据。未来的研究应专注于如何让基因突变且PD-L1高表达的患者从免疫治疗中获益。

局限性：

本研究是一项单中心回顾性队列研究，容易受到地域和机构偏见的影响，这可能会影响研究结果的普遍性。从地域上看，本研究患者主要来自湖南省，因此研究结果只能代表单个地区的临床病理或基因特征。从机构层面来看，单中心研究可能会受到科室临床实践和数据质量的影响。其他局限性包括失访、样本量小以及某些亚组（如ALK融合阳性患者）比例较低。在本文中，研究者通过比较先前研究的结果和治疗指南来减轻这些局限性的影响。然而，要得出更有力的结论，还需要更严谨的研究设计和更大的样本量。

在本研究患者中，具有黏液型、神经内分泌型和低分化成分的肿瘤侵袭性更强，基因突变状态不同，且与较差的预后相关。对于这些患者，应根据基因突变和免疫组化结果考虑辅助和新辅助治疗，并且可以使用MRD等技术进行术后监测，从而有可能提高治愈率。然而，驱动基因突变患者即使PD-L1高表达，也可能无法从免疫治疗中获益。因此，对肿瘤微环境、突变亚型和新型免疫治疗标志物的研究可能会带来突破。总体而言，本研究为术后病理成分和基因突变提供了新的分析视角，这些结果需要更大规模的研究来证实，并可能为未来精准医学的发展做出贡献。

参考文献：

Zou J, Han W, Hu Y, Zeng C, Li J, Lei W, Cao J, Fei Q, Shao M, Yi J, Cheng Z, Wang L, Wu F, Liu W. Gene mutation, clinical characteristics and pathology in resectable lung adenocarcinoma. World J Surg Oncol. 2025 Jan 22;23(1):16. doi: 10.1186/s12957-025-03680-x. PMID: 39844176; PMCID: PMC11752792.

发布于：江苏省